抗菌药物的药代动力学
多数抗菌药物在体内的分布情况符合二室模型，药物先进入血供丰富的中央室，然后进入血流缓慢的周边室。根据血药浓度和时间的关系可制定药时曲线，曲线下的总面积可反映抗菌药物的吸收情况（利用度）及啄收速度。抗菌药物主要经肾脏排出，也可经肝脏代谢、肠道排泄、肺呼出等而被清除。 抗菌药物的生物半衰期一般在6小时以内，但也有长达10～12小时，甚至＞200小时者。肝肾功能不全（特别是后者）时不少抗菌药物的半衰期可明显延长，应及时调整剂量或给药间期。 无论口服（口服不吸收者除外）、肌注、静注或静滴、抗菌药物的高峰血浓度一般于1/2～4小时内即可到达。吸收后迅速分布至人体各组织、胸腹腔、关节腔和体液中（表1、2、3），其浓度的50～100%以至数倍以上，故除包裹性积液或浓度稠厚者外，殊无局部用药的必要。分泌至胆汁中的浓度因不同抗菌药物而异，以四环素类、红霉素、林可霉素、氨苄青霉素、羧苄青霉素、苯唑青霉素、利福平、青霉素G等的浓度为较高，约为血浓度的数倍至数十倍。次为氨基糖甙类及头孢菌素类，其在胆汁中的浓度约为血浓度的25%至数倍。磺胺药在胆汁中的浓度可达血浓度的50～100%。含氟喹诺酮类的胆汁中浓度高于血浓度。氯霉素、万古霉素、多粘菌素等在胆汁中的浓度较低，一般仅及血浓度的25～50%。进入胎儿循环中的抗菌药物浓度，约为母血浓度的10～100%，孕妇应用氨基糖甙类宜特别审慎。 抗菌药物口服后的吸收程度很不一致，氯霉素、羟氨苄青霉素、氯林可霉素、利福平、强力霉素、头孢氨苄、磺胺药等的口服吸收比较完全（约90%或以上）。四环素类易与金属离子如钙、铝、镁、铁等螯合而影响其吸收（70%以下）。青霉素G口服易为胃酸及肠道中细菌产生的μ—内酰胺酶所破坏，致吸收少而不规则。氨苄青霉素和苯唑青霉素口给药仅60～70%被吸收。氨基糖甙类、多粘菌素、万古霉素、两性霉素B口服后极少吸收，仅约0.3～3%。 表1 各种抗菌药物的吸收、分布和排泄 | 青霉素G | 氨苄青霉素 | 羧苄青霉素 | 苯唑青霉素 | 头孢氨苄 | 头孢 噻吩 | 头孢唑啉 | 链霉素 | 卡那霉素 | 庆大霉素 | 妥布霉素 | 丁胺卡那霉素 | | 剂量及给药途径 | 600mg IM | 1gIM | 1gIM | 1gIM | 0.5 IM | 0.5 IM | 0.5 IM | 0.5 IM | 0.5 IM | 40mg IM | 1mg/kg IM | 7.5mg/kgIM | | 血浓度范围（μg/ml） | 0.3～10 | 0.6～12 | 4～ 35 | 2～ 12 | 0.5～16 | 0.5-15 | 5～ 45 | 5～ 15 | 2～ 10 | 2～6 | 4～6 | 18～25 | | 血浓度峰值到达时间（h） | 0.25～0.5 | 0.5 | 1.5 | 0.5～1 | 0.5～1 | 0.5-1 | 0.5～1 | 1～2 | 1～2 | 0.5～1 | 0.5 | 1 | | 血浓度中毒高限 （μg/ml） | ＞200 | － | － | － | － | >200 | － | ＞25 | ＞25 | 10～12 | | ＞35 | | 血半衰期（h） | 0.5～0.6 | 1.5 | 1.5 | 0.5 | 1～2 | 0.5-1.5 | 1.8～2 | | 3～5 | 2～3 | 1.9～ 2.2 | 2.2 | | 蛋白结合率（%） | 41～73 | 17～29 | 47 | 88～94 | 10～15 | 55-66 | 80 | 20～40 | 低 | 低 | 低 | 低 | | 主要排泄途径 | 肾肝 | 肾肝 | 肾肝 | 肾肝 | 肾 | 肾肝 | 肾 | 肾 | 肾 | 肾 | 肾 | 肾 | | 体内代谢或变为无活力（%） | <10～40 | <10 | <10 | >30 | 5 | 30-40 | 0 | 10～40 | 25～50 | <10 | | | | 口服吸收(%) | 10～25 | 70 | 低 | 60 | 80～100 | 低 | 少 | 0.5 | 0.5～2 | 2 | | | | 从大便排出（%） | 极少 | 少量 | - | - | 低 | 极少 | 低 | 2～3 | 1 | － | | | | 大便浓度（μg/g） | 极低 | － | | | 低 | | 低 | － | 50 | － | | | | 尿内浓度（μg/ml） | 600～1000 | ＞3000 | 700～4000 | 600～2000 | 1000～50000 | 700-3000 | ＞1000 | 70～1000 | 200～1500 | 200～400 | 100～300 | ＞100 | | 尿内排出（%） | 60～100 | | 65～35 | 24～40 | 70～90 | 60-90 | 80～95 | 50～60 | 40～90 | 40～100 | 85 | 94 | | 透析清除血腹膜 | = | = | + | － | + | + | + | + | + | + | + | + | | － | － | + | － | + | + | － | + | + | + | + | + | | 胆汁浓度（血浓度倍数） | 1～5 | 4～ 40 | 0.2 | 较高 | 1～4 | 0.4-0.8 | 0.3 | 0.4～3 | 0.25～2 | 0.3～0.6 | 低 | 0.2 | | 正常时脑脊液浓度（占血浓度之%） | 1-10 | 5 | 1- 20 | 0 | 0 | 0.2-1.8 | 少 | 2～5 | 0～ 20 | 0 | 低 | 0 | | 炎症时脑脊液浓度（占血浓度之%） | 10～30 | 10～65 | － | 1～2 | 1 | 0.4-50 | 少 | 10～50 | 10～40 | 6～50 | 低 | ＜0.6～3.8 | | 关节腔中浓度（占血浓度之%） | 30～100 | 80 | __ | 50 | － | 25-100 | 20～30 | 50～100 | － | 50 | | | | 胸腹腔中浓度（占血浓度之%） | 20～50 | 60～80 | － | 10～50 | 100 | 45-100 | － | 20～100 | 30～100 | 10～20 | 50 | | | 乳汁中浓度（占母血浓度之%） | 5～ 10 | － | － | 存在 | 40～50 | 30 | | 100 | 10 | - | | | | 胎儿循环中浓度（占母血浓度之%） | 10～75 | 50 | 95 | 存在 | 50-100 | 40 | 70～90 | 50 | 10～100 | 100 | 20 | 10～50 | | | | | | | | | | | | | | | | |
注：表中数值采自不同来源，可靠性有待进一步验证，仅供参考。（续下表） | | 氨霉素 | 红霉素 | 林可霉素 | 氯林可霉素 | 四环素类 | 强力霉素 | 利福平 | 多粘菌素 | 两性霉素B | 万古霉素 | 磺胺药 | PMT | 备注 | | 剂量及给药途径 | 1gp.0 | 0.25 p.0 | 0.5p.0 | 0.15 p.0 | 0.25 p.0 | 0.2p.0 | 0.45 p.0 | 25mgIM | 50静滴 | 0.5 1V | 0.5p.0 | 0.2p.0 | － | | 血浓度范围(μg/ml) | 8～ 12 | 0.2～2 | 0.5～4 | 1～ 3.5 | 0.5～4 | 1.1～ 3.1 | 4～ 19 | 0.5～8 | 0.5～3 | 2～ 2.5 | 40～100 | 2 | 各作者所得结果有较大差别 | | 血浓度峰值到达时间(h) | 2～3 | 1～3 | 4 | 0.75～2 | 2～6 | 2～3 | 1～2 | 2 | 2 | 0.2 | 2～6 | 1～2 | － | | 血浓度中毒高限( μg/ml) | ＞25 | － | － | － | － | － | － | ＞10 | － | ＞50 | － | － | － | | 血半衰期（h） | 1.6～3.3 | 1.5～3 | | 2～ 2.5 | 6～ 10 | 13～22 | 4～8 | 1.6～8 | 18～24 | 6～ 10 | 6～200 | 12.5 | 各作者所得结果有一定差别 | | 蛋白结合率（%） | 25～70 | 18～44 | 25～94 | 25～94 | 25～70 | 90 | 75～80 | 低～50 | ＞90 | 10 | 45～98 | 42～46 | 各作者所得结果很不一致 | | 主要排泄途径 | 肝肾 | 肝肾 | 肝肾 | 肝肾 | 肾肝 | 肾肝 | 肾肝 | 肾 | 体内代谢肾 | 肾 | 肾肝 | 肾肝 | | | 体内代谢或变为无活力（%） | 80～85 | 40～85 | 40 | ＞30 | 30～50 | 50 | 20～30 | 40～60 | 80 | 5～ 15 | | ＜3 | 各作者所得结果有一定差别 | | 口服吸收（%） | 15～90 | 16～40 | 25～30 | 90 | 20～70 | ＞90 | ＞90 | 低 | 低 | 0～3 | | 90～100 | － | | 从大便排出（%） | ＞1 | 6～18 | 33 | 3 | 20～70 | 5 | － | 1～ 10 | － | ＞5 | 0～8 | ＜4 | － | | 大便浓度（μg/g） | 3～10 | 50～100 | 200 | － | 70～200 | 10 | － | － | － | 6～100 | － | － | － | | 尿内浓度μg/ml） | 70～150 | 5～ 60 | 60～80 | 3～ 15 | 60～300 | 30～40 | 50～300 | 40～100 | | 100～2000 | 150～＞1000 | 50～100 | 各作者所得结果有较大差别 | | 尿内排出（%） | 5～ 20 | 1～ 15 | | | 20～70 | ＜10～23 | 10～30 | 40～80 | 5～ 40 | | 30～90 | 40～60 | 各作者所得结果有较大差别 | | 透析清除血/腹膜 | ± | － | － | － | － | ± | － | ± | － | － | ＋ | ＋ | +被清除±少量被清除－不被清除 | | － | ― | － | － | － | － | － | ± | － | － | ？ | － | | 胆汁浓度（血浓度倍数） | 0.2～0.5 | 10～25 | 25～4 | | 5～ 30 | 10～20 | 5～ 20 | 0.5～1.7 | － | 0.5 | 0.5～1 | 1～2 | | | 正常时脑脊液浓度（占血浓度之%） | 25～50 | 2～5 | 0 | | 1～ 30 | 50～100 | 3～8 | 极低 | 0.3 | 0 | 25～90 | ＜50 | | | 炎症时脑脊液浓度（占血浓度之%） | 50～100 | 10～20 | 40 | 40 | 7～ 50 | __ | 20 | 0～40 | 5～ 25 | 10～20 | 35～90 | 50 | | | 关节腔中浓度（占血浓度之%） | 30～50 | 15～30 | 100 | 50～100 | __ | 存在 | 低 | _ | 80 | 50～100 | ＞100 | | | | 胸腹腔中浓度（占血浓度之%） | 30～80 | 15～30 | - | 50～100 | 20～100 | 5～ 25 | 20～100 | 12～23 | __ | 25～100 | 50～100 | ＞100 | | | 乳汁中浓度（占母血浓度之%） | 0～ 50 | 50 | 8～15 | __ | 25～100 | 30 | 10～25 | __ | __ | 40～60 | 接近100 | ＞100 | | | 胎儿循环中浓度（占母血浓度之%） | | 5～25 | 存在 | __ | 50～75 | 40～60 | 10 | __ | __ | 30～40 | 接近100 | ＞100 | |
续上表 表2 五种第三代头孢菌素的药代动力比较 | | 孢他定 | 头孢氨噻肟 | 头孢哌酮 | 头孢三嗪 | 羟羧氧酰胺菌素 | | 蛋白结合率（%） | 17～26 | 30～38 | 87～90 | 83～96 | 50 | | 血峰浓度（μg/ml）静注1g后 | 80 | 42 | 153 | 150 | 60 | | Ccr＞90 | 1.8 | 1.1 | 1.9 | 8 | 2.3 | | Ccr＜10 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 12 | 19 | | 主要排泄途径 | 肾 | 肾 | 胆 | 肾胆 | 肾 | | 尿内排出(%) | 75～90 | 55～90 | 25 | 60 | 60～90 | | 胆汁排出(%)或浓度 | 40μg/ml峰值 | 0.01～0.1 | 75～80 | 11～30（40） | ＞1 | | 炎症时进入脑浓度 | ＋ | ＋ | ± | ＋ | ＋ | | 体内代谢 | － | ＋ | － | － | － |
表3 几种新喹诺酮类药物的药代动力学比较 | 药物 | 口服量(mg) | 生物利用度(%) | 血浓度峰值(μg/ml) | 半衰期（h） | 蛋白结合率（%） | 排泄（%）粪肾 | 代谢产物数 | | 丙氟哌酸 | 500 | 60～80 | 1.8～2.8 | 3.3～5.4 | 20～40 | 40～60 | 15 | 4 | | 氟啶酸 | 400 | 80 | 2.8～3.6 | 3.3～5.8 | 35 | 65～72 | 18 | 1 | | 氟哌酸 | 400 | 35～45 | 1.4～1.8 | 3.3～6.5 | 14 | 30～40 | 28 | 5 | | 氟嗪酸 | 400 | 85～95 | 3.5～5.3 | 5.0～7.0 | 25 | 70～90 | 4 | 3 | | 甲氟哌酸 | 400 | 90～100 | 3.8～5.6 | 7.5～10.0 | 20～30 | 60 | __ | |
（引自 lode H，et al Drugs 1987 34 suppl 1：21～25） 抗菌药物进入血液后部分与血浆蛋白相结合，结合率自0～99%不等。结合的药物无抗菌活性，也不易透过各种屏障，但结合松驰而可逆，当血浓度下降时即渐释出。 除氯霉素、磺胺药，第三代头孢菌（除头孢哌酮外）等外，抗菌药物在脑膜无炎症时很少进入脑脊液中，脑膜有炎症时则进入的浓度可达血浓度的5～50%，炎症消退时进入的药物也随之减少。处理化脓性脑膜炎时，婴儿及儿童病例宜采用氯霉素、氯苄青霉素等，成人患者可选用青霉素G、氯霉素、某些第三代头孢菌素等。一般无需同时鞘内给药。国内由于脑膜炎球菌耐磺胺药者尚少，流行性脑脊髓膜炎病例仍可采用磺胺嘧啶治疗。 除口服不吸收者外，抗菌药物在粪便中的浓度远较尿中浓度为低，但进行肝肠循环的药物如红霉素、四环素、利福平等则仍可在粪便中排出相当的浓度。四环素、强力霉素、红霉素、某些磺胺药、氟喹诺酮类等应用后有一定浓度的药物进入前列腺中；林可霉素、氯林可霉素、磷霉素、某些氯喹诺酮类等在骨组织中有较高的浓度。 磺胺药和大部分抗生素、氟嗪酸、氟啶酸等主要由肾脏排泄，因此尿中浓度大多较高，常常出血浓度数十甚至数百倍。主要在肝内代谢或体内灭活的抗菌药，则自尿中排出的浓度较低，但除两性霉素B外，其在尿中的浓度仍高于血浓度数倍。故处理急性尿路感染，宜选用服用方便、毒性小、价格低的药物如磺胺药（常与TMP合用）等。氯基糖甙类、磺胺药、红霉素等在碱性尿中的抗菌活性较强，而四环素类的活性则在偏酸的尿中有所增强，故用以处理尿路感染时宜按不同药物同时给服碳酸氢钠或维生素C。 氨基糖甙类和头孢菌素类可经血液透析（部分经腹膜透析）而被大部清除，因而有必要在术后加用一次剂量或半量。四环素类、林可霉素类、万古霉素、两性霉素B等的血药浓度则很少受血或腹膜透析的影响。
|