第二十五章　遗传咨询

　　遗传咨询是对遗传病患者或有患遗传病风险的亲属，就此病的转归、发病或遗传的概率及其预防或缓解的方法提供意见的过程。

　　遗传咨询是预防遗传性疾病的一种手段，它必须建立在正确诊断的基础上。通过家族中首先发现的病人即先证者着手，进行耐心细致的家系调查，作好家谱分析，估计其遗传形式和子代的发病可能性，并结合计划生育和婚姻指导给予必要的劝告。在严重的遗传性疾病中，其子代危险率如果等于或大于10%时，通常不应再有孩子。

　　一、遗传咨询主要内容

遗传咨询的主要内容

　　二、咨询的对象

　　（一）35岁以上的孕妇；
　　（二）生过一胎先天性畸形儿者；
　　（三）有原因不明的流产史、死胎史及新生儿死亡史的夫妇；
　　（四）先天性智力低下者及其血缘亲属；
　　（五）有遗传病家族史的夫妇；
　　（六）有致畸因素接触史的孕妇；
　　（七）原发性闭经和原因不明的继发性闭经；
　　（八）生育过母儿血型不合引起核黄疸致新生儿死亡者；
　　（九）近亲婚配者。

　　三、咨询步骤

　　（一）明确诊断

　　1.病史：应注意以下几点：①区别与遗传病有类似临床表现的非遗传性疾病，如妊娠期病毒感染所致的畸形，分娩损伤造成的某些后遗症。②注意患者的发病情况，某些遗传性疾病在出生时并不发病，而是在较晚的时候表现出症状。③注意患者血缘亲属与非血缘亲属的发病情况。④作家系调查与分析。
　　2.临床检查：如多基因遗传病主要靠临床检查。
　　3.实验检查：如先天性代谢病和血红蛋白病的实验室检查。
　　4.细胞染色体核型分析。
　　根据以上各项检查进行综合分析，作出正确诊断。

　　（二）确定遗传方式

　　遗传病的遗传方式一般分为：

　　1.染色体病：由染色体数目和结构异常所引起的疾病。又分常染色体病、性染色体病和携带者。
　　2.单基因遗传病：主要受一对基因所控制，其遗传方式亦称孟德尔式遗传。这种遗传病又分常染色体显性或隐性遗传、X连锁显性或隐性遗传、Y连锁遗传。
　　3.多基因遗传病：有一定的遗传基础，有家族倾向，其遗传形式是几对基因或环境因素共同作用的结果。
　　目前已知遗传病的遗传方式多已明确，故诊断明确后，遗传方式亦可确定。

　　（三）推算再发危险率（见后）。

　　四、遗传性疾病的再发危险率

　　（一）染色体异常疾病再发危险率

　　1.常染色体畸变

　　⑴唐氏综合征　本征是一种较常见的染色体异常疾病，为了预防病儿的出生，应详细了解母亲的年龄，先前是否生育过唐氏综合征的病儿以及有关的染色体核型等。在唐氏综合征病儿的染色体核型中，约95%为21-三体型。3%为易位型，可表现为D/G易位和G/G易位。约1%的病儿为症状不典型的嵌合型，即含有46个染色体和47个染色体的混合细胞。21-三体型的唐氏综合征发病率和母亲年龄有密切关系。

　　30岁以下的母亲如已生育过一个唐氏综合征的病儿，其第二个孩子发病的可能性约为3%。易位型的唐氏综合征与母亲年龄无关，大量资料证明，在各种类型唐氏综合征的病人中，大约1%的双亲为易位杂合子，就D/G易位来说，当母亲为平衡型杂合子时，子女患病的可能性为10%。当父亲是D/G平衡型杂合子时，则子女患病的可能性为5%，而在D/G易位杂合子的双亲，其子女患病的可能性为100%。

　　⑵其他常染色体三体畸变　除了21-三体畸变外，还有两种常染色体三体畸变可累及活产婴儿，即18-三体和13-三体。至今尚未见到在一个家庭中有一个以上的这类病儿的报道。

　　2.性染色体畸变　性染色体异常病人的遗传咨询必须配合进行各种诊断性试验、染色体核型分析、口腔粘膜涂片的X小体检查、Y染色体荧光技术和皮肤纹理分析等检查。性染色体异常病人往往有轻度家族性，但同胞中再发同样疾病的可能性是很低的，它可以和其他染色体异常疾病一样作产前诊断。

　　（二）单基因遗传病再发危险率

　　1.常染色体显性遗传　常染色体显性遗传病常见有马奋综合征、家族性多囊肾、多指（趾）畸形、软骨发育不全、成骨不全、先天性肌强直、遗传性球形红细胞增多症等。

　　常染色体显性遗传的传递方式（图197）。

              显性遗传                                  隐性遗传

（A 仅一亲代带有病理基因  B 双亲均带有病         （双亲均为携带者）

理基因）图197常染色体显性遗传的传递方式  图198 常染色体隐性遗传的传递方式

　　常染色体显性遗传病的遗传特征是：

　　⑴致病显性基因在常染色体上，遗传与性别无关。
　　⑵病儿双亲中往往有一个病人。
　　⑶子代中有50%机会得病。

　　2.常染色体稳性遗传　常染色体隐性遗传病常见有白化病、苯丙酮尿症、半乳糖血症、婴儿黑蒙性白痴、肝豆状核变性、糖元累积病、粘多糖增多症Ⅰ型等绝大多数先天性代谢异常疾病。

　　常染色体隐性遗传的传递方式（图198）。
　　常染色体隐性遗传病的遗传特征是：

　　⑴致病隐性基因在常染色体上，遗传与性别无关。
　　⑵病儿双亲是表现型正常的致病基因携带者。
　　⑶子代中有25%机会得病，50%为表现型正常的致病基因携带者，25%完全正常。
　　⑷近新婚配，子女得病的机会明显增加。

　　3.X-连锁显性遗传　这种遗传形式比较少见。临床上常见的有遗传性肾炎、抗维生素D佝偻病等10多种。

　　X-连锁显性遗传的传递方式（图199）。
　　X-连锁显性遗传病的遗传特征是：

　　⑴病儿双亲中往往有一个是病人。
　　⑵子代得病机会为50%，决无父子相传。
　　⑶女婴发病多于男婴，但症状较男婴轻。

　　4.X-连锁隐性遗传　X-连锁隐性遗传病常见有血友病A、血友病B、6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏症、红绿色盲、假性肥大型肌营养不良、先天性丙种球蛋白缺乏症等。

　　X-连锁隐性遗传的传递方式（图200）。

      图199 X-连锁显性遗传的传递方式       图200 X-连锁隐性遗传的传递方式

　　X-连锁隐性遗传病的遗传特征是：

　　⑴男性病儿的母亲必为隐性基因携带者。
　　⑵遗传通常由母系而来，不可能有从男到男的传递。
　　⑶男婴中一半正常，一半为病人，而女婴中一半正常，一半为携带者。

　　（三）多基因遗传病再发危险率

　　多基因遗传病有一定的遗传基础，且往往有家族性的倾向，但是他们的遗传形式不是取决于一对基因，而是几对基因或环境因素共同作用的结果，因而在些遗传特征中往往出现累积作用，同一家族中与一般的群体相比有较高的再发率。

　　多基因遗传受环境因素的影响较大，用遗传度表示遗传因素和环境因素的相互作用，以%表示之。如果遗传度小，则表示遗传因素作用少，而主要是环境因素在起作用，当遗传度为零时，则遗传因素不起作用。反之，如果遗传度大，则表示主要是遗传因素在起作用。当遗传度大于60%时，则一般认为该病的遗传作用大，否则认为小。围产期中常见的多基因遗传病的遗传度分别如下：唇裂+腭裂76%，先天性幽门狭窄75%，脊柱裂和无脑儿60%，先天性心脏病35%。其他的一些多基因病遗传度如哮喘80%，早期糖尿病75%（晚期35%），胃溃疡37%。

　　多基因遗传有下列特征：

　　⑴先天畸形为多基因遗传，在新生儿中发病率约为1%，其再发病率较低，多在10%以下，常为5%或更少，但其受累同胞的再发率约为人群发病率的平方根，如人群中的发病率为1/1000（先天畸形足、唇裂、腭裂），则其同胞再发的危险性为√1/1000，即3%左右。
　　⑵一个家庭中如果已有两个小孩受累，则以后再发生畸形的危险性明显增加，如一个病人发病，其以后再发的危险性仅为5%，而当这个病儿受累后，则再发的危险性增加到12～15%。而且畸形越严重，则其再发的危险性越大。
　　⑶先天畸形，往往多见于一个性别，如70%的无脑儿见于女性，80%以上的幽门狭窄见于男性。

　　围产期中常见的多基因遗传畸形和疾病的发病率。

围产期中常见的多基因遗传畸形和疾病的发病率

　　五、遗传性疾病的预防

　　遗传性疾病系由遗传物质异常所引起，怎样避免生育遗传物质异常的婴儿是预防遗传性疾病的关键问题。现阶段应做好避免近亲结婚：预防患病个体出生，并发症状发生，检出携带者等预防措施，以减少遗传病的发病率，促进胎儿和新生儿正常生长发育。

　　（一）避免近亲结婚

　　根据遗传病的发病原理，在一个有遗传病个体的家族内随着家族内个体数的一代比一代增加，致病基因有扩散的趋势，近亲婚配将使患病个体数增加。所以，尽量避免近亲结婚对预防遗传病是一条很重要的途径，从根本上来说，避免近亲婚配就是预防形成生长发育为患病个体的受精卵。有资料说明近亲婚配和非近亲婚配对子女健康的影响有明显的区别。

近亲配婚和非近亲婚配对子女健康影响的比较

　　苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病，人群中致病基因的携带率为1/50，在随机婚配的情况下，子女患病的可能性为1/50×1/50×1/4=10,000；如携带者与一般人群婚配，其子女患病的可能性为1/50×1/4=1/200；如果携带者与一个表型正常的近亲婚配，其子女患病的可能性明显增加为1/8×1/4=1/32。这是由于表亲婚配有1/8共同基因来自同一祖辈，而且他们共同缺陷的基因不止一个，所以婚配后子代患有各种不同的遗传病。另外，在多基因遗传病中，近亲婚配子代受累的机会也比随机婚配增加，因此应尽量避免近亲结婚，提倡优生。

　　（二）预防患病个体的出生

　　为了预防畸胎的发生，应强调孕妇在妊娠早期积极预防病毒感染，避免应用某些已证明可致胎儿畸形的药物和放射线照射。大量事实证明，先天性心脏病、小头畸形、脑积极水等可由风疹病毒、弓形体、巨细胞病毒感染所引起。中枢神经系统发育异常、食道闭锁、唇裂则可由流感病毒引起。唐氏综合征可能与传染性肝炎病和肝炎相关抗原（HAA）有关。要预防患病个体的出生还应该明确某种遗传病的具体遗传形式及其子代患病的可能性，然后采取相应的措施。例如：血友病A和先天性肌营养不良，它们都是X-连锁隐性遗传病。女性隐性致病基因携带者所生的男孩，可能一半发病，一半正常，当预测胎儿性别为男胎时，可建议流产。加强产前诊断，可避免畸胎的形成和出生。

　　（三）预防症状的发生

　　这是在患病个体已经出生之后，为预防某些临床症状的发生和加重所采用的方法。例如：对已确诊的半乳糖血症病儿在出生后应避免以乳类食品喂养，这样可以不发生症状，使病儿生长发育良好。如发现食用乳类食品后出现症状的病儿，则应立即停食乳类食品，也可控制症状的发生和加重。对G-6-PD缺乏症病儿，应禁用樟脑、维生素K、伯氨喹啉、匹拉米洞、非那西丁等药物，可以预防溶血症的发生。

　　（四）检出携带者

　　生化遗传学的发展已经提供了可以检出某些遗传病的携带者的方法。例如：a₁-抗胰蛋白酶缺乏症，家族内的个体可以采用抑制胰蛋白酶的分解活动，来检出携带者。正常人1.1mmg的胰蛋白酶被每ml正常人血清所抑制，病人则往往缺乏或明显低下，而携带者则处于两者之间。同样，对G-6-PD缺乏症家族内的个体可以进行高铁血红蛋白还原试验和红细胞血红蛋白洗脱检查来检出携带者。又如，对苯丙酮尿症家族内的个体可口服一定量的L-苯丙氨酸，然后检查血浆苯丙氨酸含量或测定尿中苯丙氨酸含量，在座标纸上画出曲线并与正常人和病人的曲线加以比较鉴定，检出携带者。如果在结婚前就能检出携带者，即可预测婚后生育子女患病可能性的大小，并采取相应的措施。

　　六、遗传性疾病的治疗

　　从遗传病的发病过程看，有关遗传性疾病的防治可从4个方面来探讨：（一）基因水平；（二）酶水平；（三）代谢水平；（四）临床水平。

　　一般来说，遗传病发展到临床水平时，对已形成的临床症状已无法预防，治疗往往也为时太晚。所以应当从第三、第二甚至第一水平进行识别、控制，是最为理想的。从基因水平识别突变致病基因，并人为地改变异常基因的根治遗传病的工作，称基因工程或基因治疗。目前此水平在临床的尚难广泛应用，如从第二、第三水平上早期作出正确诊断，从而通过控制饮食或其他措施，调节代谢的平衡，达到治疗和预防遗传病的发病，这种控制或改变环境因素的防治方法，叫做环境工程。

　　环境工程防治遗传性疾病的关键：（1）出生前即予确诊，进行产前治疗或在出生后开始治疗。（2）典型症状出现前予以确诊，尽量治疗。其治疗方法：（1）饮控制疗法：如蚕豆病禁食蚕豆及禁止使用非那西丁等药物，可控制发病。（2）药物治疗；（3）酶的补充、替代；（4）手术治疗；（5）对症治疗等。

　　就目前的治疗水平看，预防才是最根本的治疗措施。