六、抗凝药、溶栓药

（一）肝素

1．药理作用　是一种粘多糖硫酸酯，其结构中所含磺胺基有强负电荷，是抗凝血活性的有效基团。肝素有多方面的作用。

（1）抗凝血：对凝血链锁反应的多个环节，血小板粘附、聚集，以及纤维蛋白溶解系统均有影响。肝素的抗凝活性是由于它与蛋白质，尤其凝血因子相互作用而引起。肝素需抗凝血酶Ⅲ为辅因子，凝血酶及凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等，都是具有以丝氨酸为活性中心的蛋白水解酶。肝素与抗凝血酶Ⅲ的赖氨酸残基结合，发生空间构象改变，使它易于与活性丝氨酸部位反应，因而抑制上述凝血因子的促凝活性，主要抑制凝血酶和激活的凝血因子Ⅹ。由于抑制了在凝血机制中占中心位置的激活的凝血因子Ⅹ，使凝血酶原不能转为凝血酶；由于也抑制已形成的凝血酶活性，使纤维蛋白原不能转变为纤维蛋白，使凝血时间延长。肝素也抑制凝血酶对Ⅷ、Ⅴ、Ⅷ因子的激活，血小板第3因子释放等方面的作用。肝素也抑制纤维蛋白所致的血小板聚集。

（2）激活脂蛋白脂肪酶：促使血脂蛋白转运，脂血廓清。

2．药代学　口服无效，必需注射。静滴部分被血小板第4因子中和。主要在肝代谢（80%），休克时肝血流量减少，代谢减弱。20%以原型尿排出。T_1/2依赖于剂量，小剂量时（<5000IU，静滴）约为1h；较大剂量时2～6h。不通过胎盘，不自乳汁排泄，可用于妊娠。

3．治疗应用　肝素抗凝作用迅速，半减期短，常用于短期内需抗凝或口服抗凝剂之前。

适应证为治疗和预防血栓形成和栓塞，如严重不稳定型心绞痛而预防心肌梗死；深静脉炎，肺栓塞，肢体动脉栓塞等；弥漫性血管内凝血；心脏外科手术体外循环。禁忌证有出血素质或凝血障碍患者，活动性溃疡病，新创口未愈者，产后或先兆流产者，休克，感染性心内膜炎，严重肝、肾功能不全及恶性高血压患者。糖尿病患者慎用，血小板明显减少患者应减量，酸中毒者应先纠正酸中毒。阿司匹林、链激酶等避免与肝素合用。

国内针剂每支12500IU（1ml相当100mg）。负荷量为1mg/kg(或5000IU)，静注或加入5%～10%葡萄糖液或生理盐水100ml滴注，每分钟20～30滴。维持量用1000～1500IU/h，或者每6h静滴（最好用输液泵）0.5mg/kg。预防用低剂量可以5000IU深部皮下（腹壁或骼嵴）注射，每8～12h一次。不宜肌注，因可造成注射部位血肿。还必须根据病情、病期、有无出血症状及实验室监测随时调整剂量。具体剂量应个体化。

凝血时间（试管法）为实用监测方法，可床旁进行。给药前测，下次给药前1h重复，使凝血时间控制在正常值的2～3倍（20～30min），正常值为8～12min。活化部分凝血活酶时间（APTT），正常值约35s，做为剂量指标宜控制在正常值的1.5～2.5倍（即60～80s）。凝血时间大于30min，或APTT大于100s则表示已过量。改口服抗凝药时，应有3～5天重叠。

4．不良反应　自发性出血，为主要的并发症，往往因过量或存在禁忌证，宜监测以避免。血小板减少（可逆性），偶有过敏反应，有荨麻疹、鼻炎、结合膜炎、发热等。长期使用患者，可发生暂时性秃发、骨质疏松等。

当肝素引起出血症状，或存在禁忌，需迅速中止其作用时，可用鱼精蛋白（Protaminesulfate）中和，1%鱼精蛋白5ml可中和肝素50mg(缓慢静注)。如最后一次肝素注射已2h，鱼精蛋白用量可减半。如因心脏手术、血透析，需迅速中和肝素，鱼精蛋白量可为肝素的1.5～2倍。大剂量鱼精蛋白本身可引起出血、过敏反应等，甚至危及生命。

5．药物相互作用　阿司匹林及其他水杨酸制剂给予用肝素治疗的病人，可能引起出血。口服抗凝药轻度增加肝素作用。抗组胺药、洋地黄、奎尼丁、青霉素、四环素等抑制肝素的抗凝作用。

溶血栓治疗是指用药物（激活剂）激活纤维蛋白溶解系统，使血浆素原转变成大量血浆素，后者引起纤维蛋白降解，从而加速已形成的血栓溶解。溶血栓治疗可使血块迅速、完全地溶解，但出血并发症发生率也较高。目前用于临床的主要有链激酶、尿激酶，尚在研究中的组织型血浆素原激活剂（TPA）将成为有前途的药物。

（二）链激酶（Streptokinase,SK）

1．药理作用　为一种间接的血浆素原激活剂（由β-溶血性链球菌所产生的非酶蛋白质）。它与人血浆素原或血浆素形成复合物后具有活性。循环复合物渗入血栓，并激活吸附、沉积在血栓中的血浆素原，引起血栓内在性溶解；循环中所产生的血浆素和血浆中的抗血浆素结合，在血栓形成部位释放，产生血栓的外源性溶解。SK是一种异体蛋白，可以引起免疫反应而降低药物效应，并引起过敏反应。既往曾有链球菌感染的患者，体内几乎均存在抗链球菌激酶抗体，故首次剂量必须超过溶栓的需要量以中和这种抗体。

2．药代学　T_1/2为10～12min。

3．适应证　肺栓塞；深部静脉血栓形成；周围动脉栓塞；急性心肌梗死，症状开始6h内；动静脉瘘血栓形成（血透析病人）。

4，禁忌证　绝对禁忌证为活动性内出血；新近发生的脑血管意外、脑肿瘤（2个月内），中度的凝血机制障碍、血小板缺陷或出血素质。相对禁忌证为外科大手术、创伤，或创伤性检查后未满10天；未控制的严重高血压；心房颤动（可能促发脑栓塞）；妊娠或产后未满10天；心、肺复苏后伴肋骨骨折；原有内科出血条件者，如支气管扩张，严重的肝、肾功能不全，脓毒性血栓静脉炎。

5．用法、剂量　开始治疗前应测定凝血时间、凝血酶时间、活化部分凝血激酶时间、凝血酶原时间、血红蛋白、血小板计数、血球积压，以除外凝血障碍及作为以后监测的基准。

粉剂每瓶100000或600000IU。静滴时150万IU，60min内持续滴注，监测上述指标以调整剂量，使凝血酶时间延长至正常的2～4倍。开始治疗前如已用肝素或口服抗凝药，需等APTT或凝血酶原时间恢复后再开始本药治疗，用本药后需再用肝素治疗以预防血栓形成再发。

6．不良反应

（1）出血：为最常见的并发症。严重者需中止治疗，发生率约25%。尽量减少静脉穿刺次数，避免肌肉注射或动脉取标本，不同时使用非类固醇抗类药或口服抗凝药，以减少出血的发生。出血处理，一般终止滴注，溶解活性即可中止。如出血严重，应输鲜血，或新鲜冰冻血浆，有时需用氨已酸（EACA）或氨甲苯酸（PAMBA）以拮抗血浆素原。如静脉穿刺部位持续渗血可用浸有EACA的止血棉按压止血。

（2）过敏反应：用SK治疗者发生率约15%。包括荨麻疹、潮红、头痛，偶发生支气管痉挛、低血压。可用氢化考的松静脉注射（100mg）。为预防其发生，可给药前30min肌注非那更25mg，或静注地塞米松2.5～5mg。

（3）发热、发生率约30%。

（三）尿激素（Urokinase,UK）

1．药理作用　是一种由肾细胞合成的蛋白水解酶，为血浆素原的直接激活剂、人肾组织培养中含有大量以无活力的前体形式存在的尿激酶，通过蛋白水解作用而形成具活力的尿激酶，低分子系列可作为临床溶栓药。人尿提取的高、低分子系列可作为溶栓药、尿激酶直接使血浆素原转变为血浆素，对纤维蛋白原或其他血浆蛋白有溶解作用。

2．药代学　T_1/2为12～16min.

3．治疗应用　适应证、禁忌证均同SK。粉针剂每瓶分别为6000、60000、250000IU等。负荷量为40万IU/min，静脉注射（10min），以后以40～60万IU于1～2h内静滴。UK目前价格昂贵。

4．　不良反应　也可引起出血、发热，但罕引起过敏反应，此点不同于SK。

（四）组织血浆素原激活剂（Tissueplasminogen actirator,t-PA）

为一种血浆素原的直接激活剂，与纤维蛋白结合的亲和力很强，大大超过尿激素。t-PA与血栓内的纤维蛋白结合成复合体，作用于血浆素原转变为血浆素而溶解新鲜的纤维蛋白，t-PA只引起局部的溶纤而不产生全身溶栓状态，此为前述两者所不及。t-PA主要来自血管壁，由内皮细胞合成，并不断释放。1983年自人黑色素细胞瘤细胞株中找出携带t-PA的基因，通过DNA重组技术，在大肠杆菌中进行表达后，能大量生产t-PA。t-PA不具抗原性，不会引起过敏反应，生物半减期短暂，有利于溶栓失败者及时进行冠状动脉旁路搭桥和冠状动脉形成术，为很有前途的溶栓药物。治疗应用的适应证同SK。剂量10mg于10min内静注；继以第1h输入50mg,第2h40mg。

（游凯）