（一）血液凝固

凝血因子血浆与组织中直接参与凝血的物质，统称为凝血因子（bloodclotting factors），其中已按国际命名法用罗马数字编了号的有12种（表3-4）。此外，还有前激肽释放酶、高分子激肽原以及来自血小板的磷脂等直接参与凝血过程。除因子Ⅳ与磷脂外，其余已知的凝血因子都是蛋白质，而且因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ以及前激肽释放酶都是蛋白酶。这些蛋白酶都属于内切酶，即每一种酶只能水解某两种氨基酸所形成的肽键。因而不能将某一知肽链分解成很多氨基酸，而只能是对某一条肽链进行有限的水解。通常在血液中，因Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ都是无活性的酶原，必须通过有限水解在其肽链上一定部位切断或切下一个片段，以暴露或形成活性中心，这些因子才成为有活性的酶，这个过程称为激活。被激活的酶，称为这些因子的“活性型”，习惯上于该因子代号的右下角加一“a”字来表示。如凝血酶原被激活为凝血酶，即由因子Ⅱ变成因子Ⅱa。因子Ⅶ是以活性型存在于血液中的，但必须有因子Ⅲ（即组织凝血激酶）同时存在才能起作用，而在正常时因子Ⅲ只存在于血管外，所以通常因子Ⅶ在血流中也不起作用。

表3-4 按国际命名法编号的凝血因子

编 号	同 义 名
因子Ⅰ	纤维蛋白原（fibrinogen）
因子Ⅱ	凝血酶原(prothrombin)
因子Ⅲ	组织凝血激素(tissue thromboplastin)
因子Ⅳ	Ca2+
因子Ⅴ	前加速素(proaccelerin)
因子Ⅶ	前转变素(proconvertin)
因子Ⅷ	抗血友病因子(antihemophilic factor,AHF)
因子Ⅸ	血浆凝血激酶(plasma thromboplastin　component,PTC)
因子Ⅹ	Stuart-Prower因子
因子Ⅺ	血浆凝血激酶前质(plasma thromboplastin　antecedent,PTA)
因子Ⅻ	接触因子(contact factor)
因子ⅩⅢ	纤维蛋白稳定因子(fibrin-stabilizing factor)

凝血过程凝血过程基本上是一系列蛋白质有限水解的过程，凝血过程一旦开始，各个凝血因子便一个激活另一个，形成一个“瀑布”样的反应链直至血液凝固。凝血过程大体

图3-4凝血过程的三个阶段简图

上可分为三个阶段（图3-4）：即因子χ激活成χa；因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶）；因子Ⅰ（纤维蛋白原）转变成Ⅰa（纤维蛋白）。

因子χ的激活可以通过两种途径。如果只是损伤血管内膜或抽出血液置于玻璃管内，完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子χ激活从而发生凝血的，称为径内源性激活途径（intrinsic route）；如果是依靠血管外组织释放的因子Ⅲ来参与因子χ的激活的，称为外源性激活途径（extrinxic route），如创伤出血后发生凝血的情况。

1．内源性途径一般从因子Ⅻ的激活开始。血管内膜下组织，特别是胶原纤维，与因子Ⅻ接触，可使因子Ⅻ激活成Ⅻa。Ⅻa可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活因子Ⅻ，这是一种正反馈，可使因子Ⅻa大量生成。Ⅻa又激活因子Ⅺ成为Ⅺa。由因子Ⅻ激活到Ⅺa形成为止的步骤，称为表面激活。表面激活过程还需有高分子激肽原^*参与，但其作用机制尚不清楚。表面激活所形成的Ⅺa再激活因子Ⅸ生成Ⅸa，这一步需要有Ca²⁺（即因子Ⅳ）存在。Ⅸa再与因子Ⅷ和血小板3因子（PF₃）及Ca²⁺组成因子Ⅷ复合物，即可激活因子Χ生成Χa。血小板3因子可能就是血小板膜上的磷脂，它的作用主要是提供一个磷脂的吸附表面。因子Ⅸa和因子χ分别通过Ca²⁺而同时连接于这个磷脂表面，这样，因子Ⅸa即可使因子χ发生有限水解而激活成为χa。但这一激活过程进行很缓慢，除非是有因子Ⅷ参与。因子Ⅷ本身不是蛋白酶，不能激活因子х，但能使Ⅸa激活因子χ的作用加快几百倍。所以因子Ⅷ虽是一种辅助因子，但是十分重要。遗传性缺乏因子Ⅷ将发生甲型血友病（hemophilia A），这时凝血过程非常慢，甚至微小的创伤也出血不止。先天性缺乏因子Ⅸ时，内源性途径激活因子χ的反应受阻，血液也就不易凝固，这种凝血缺陷称为B型血友病（hemophilia B）。

2．外源性途径由因子Ⅶ与因子Ⅲ组成复合物，在有Ca²⁺存在的情况下，激活因子χ生成χa。因子Ⅲ，原名组织凝血激酶，广泛存在于血管外组织中，但在脑、肺和胎盘组织中特别丰富。因子Ⅲ为磷脂蛋白质。Ca²⁺的作用就是将因子Ⅶ与因子χ都结合于因子Ⅲ所提供的磷脂上，以便因子Ⅶ催化因子χ的有限水解，形成χa。

Χa又与因子Ⅴ、PE3和Ca²⁺形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原（因子Ⅱ）生成凝血酶（Ⅱa）。在凝血酶原酶复合物中的PF3也是提供磷脂表面，因子Χa和凝血酶原（因子Ⅱ）通过Ca²⁺而同时连接于磷脂表面，χa催化凝血酶原进行有限水解，成为凝血酶（Ⅱa）。因子Ⅴ也是辅助因子，它本身不是蛋白酶，不能催化凝血酶原的有限水解，但可使χa的作用增快几十倍。

因子χ与凝血酶原的激活，都是在PF3提供的磷脂表面上进行的，可以将这两个步骤总称为磷脂表面阶段。在这一阶段中，因子Ⅱ（凝血酶原）、因子Ⅶ、因子Ⅸ和因子χ，都必须通过Ca²⁺连接于磷脂表面。因此，在这些因子的分子上必须有能与Ca²⁺结合的部位。现已知，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、х都是在肝中合成。这些因子在肝细胞的核糖体处合成肽链后，还需依靠维生素K的参与，使肽链上某些谷氨酸残基于γ位羧化成为γ-羧谷氨酸残基，构成这些因子的Ca²⁺结合部位。因此，缺陷维生素K，将出现出血倾向。

凝血酶（thrombin）有多方面的作用。它可以加速因子Ⅶ复合物与凝血酶原酶复合物的形成并增加其作用，这也是正反馈；它又能激活因子ⅩⅢ生成ⅩⅢa；但它的主要作用是催化纤维蛋白原的分解，使每一分子纤维蛋白原从N-端脱下四段小肽，转变成为纤维蛋白单体（fibrin monomer）,然后互相连接，特别是在ⅩⅢa作用下形成牢固的纤维蛋白多聚体（fibrin polymers），即不溶于水的血纤维。上述凝血过程可见图3-5表示。

一般来说，通过外源性途径凝血较快，内源性途径较慢，但在实际情况中，单纯由一种途径引起凝血的情况不多。

图3-5血液凝固过程示意图

S；血管内皮下组织 PF3：血小板3因子PK：前激肽释放酶 1：因子Ⅷ复合物

K：激肽释放酶 2：因子Ⅶ复合物 HK：高分子激肽原 3：凝血酶原酶复合物

在凝血的某些阶段，内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，也就是说，这两条途径之间具有某些“变通”的途径。例如，外源性的因子Ⅶa和Ⅲ可以形成复合物直接激活因子Ⅸ，从而部分代替了因子Ⅺ和Ⅻa的功能。这一机制得以解释为什么在因子Ⅸ缺乏时的出血倾向，较因子Ⅺ和Ⅻ缺乏时更为严重。另一方面，内源性因子Ⅻ的裂解产物和因子Ⅸa也能激活外源性的因子Ⅶ。