四、咪唑类抗真菌药《药理学》

四、咪唑类抗真菌药

咪唑类(imidazoles)为合成的抗真菌药。抗菌作用与两性霉素相似,它能选择性抑制真菌细胞色素P-450依赖性的14-α-去甲基酶,使14-α-甲基固醇蓄积,细胞膜麦角固醇不能合成,使细胞膜通透性改变,导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。本类药物在肝脏代谢,主要经胆汁排出,在肾功能不全时不需改变剂量。主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等。

1.克霉唑(clotrimazole)对大多数真菌具有抗菌作用,对深部真菌作用不及两性霉素B。口服吸收差,一次服3g的血药峰浓度仅1.29mg/L,t1/2为3.5~5.5小时。连续给药由于肝药酶诱导作用可使血药浓度降低。不良反应多见,目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。

2.咪康唑(miconazole)抗菌谱和抗菌力与克霉唑基本相同。口服吸收差,生物利用度约25%~30%,且不易透过血脑屏障,t1/2约24小时。静脉给药用于治疗多种深部真菌病。在两性霉素B不能耐受时,作为替代药。局部用药治疗皮肤粘膜真菌感染,疗效优于克霉唑和制霉菌素。静脉给药可致血栓静脉炎,此外,还有恶心、呕吐、过敏反应等。临床应用的具体剂量应随病原真菌而异。

3.酮康唑(ketoconazole)是广谱抗真菌药。对念珠菌和表浅菌有强大抗菌力。口服易吸收,血浆蛋白结合率达80%以上,不易透过血脑屏障,血浆t1/2为7~8小时。口服治疗多种浅部真菌病的疗效至少相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑。酮康唑在酸性溶液中溶解吸收,因此不能与抗酸药、胆碱受体阻断药及H2受体阻断药同服,必要时至少相隔2小时。老年人胃酸缺乏,应将药片溶于4ml的稀盐酸中服下。不良反应有胃肠道反应,血清转氨酶升同,偶有严重肝毒性及过敏反应等。

4.氟康唑(fluconazole)广谱抗真菌药,抗菌谱与酮康唑相近似,体外抗真菌作用不及酮康唑,但其体内抗真菌作用比酮康唑强10-20倍。口服吸收后,生物利用度达90%,口服150mg于1.5~2.0小时达峰浓度3.8mg/L,蛋白结合率低,体内分布广,可渗入脑脊液,体内代谢甚少,约63%以原形由尿排出,血浆t1/2约30小时。本品可供口服及注射用。主要用于念珠菌病与隐球菌病。不良反应在本类药中最低,有轻度消化系统反应,过敏反应,头痛头晕失眠

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