三、谷氨酸的代谢与功能《生物化学与分子生物学》

三、谷氨酸的代谢与功能

脑的游离氨基酸组成与血浆有很明显的差别,这是由于血脑屏障的特点和脑本身氨基酸代谢特点造成的。脑和血浆中某些游离氨基酸的含量对比如表14-3。

表14-3 人脑和血浆中某些游离氨基酸的含量

氨基酸血浆
 微克分子/克微克分子/毫升
谷氨酸10.60.05
N-乙酰天门冬氨酸5.7-
谷氨酰胺4.30.7
γ-氨基丁酸2.3-
天门冬氨酸2.20.01
色氨酸0.050.05

由表14-3可见,脑中游离氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高,它比其在血浆中的浓度要高出200倍以上。谷氨酸、谷氨酰胺(Gln)和γ氨基丁酸(GABA)三者含量总和约占脑中游离氨基酸总量的一半。所以,在脑的氨基酸代谢中,谷氨酸占有重要位置。

然而,谷氨酸难以通过血脑屏障,脑内谷氨酸来源于自身的合成,同位素示踪实验表明脑内谷氨酸合成的原料是葡萄糖,它来自血糖。葡萄糖进入脑细胞后先转变成α-酮戊二酸(α-KG),后者可在谷氨酸脱氢酶的催化下转变成谷氨酸,亦可经转氨基作用生成谷氨酸,一般认为后一途径更切合实际,因为谷氨酸脱氢酶(GDH)催化逆反应时KmNH4+为8mM,远高于细胞内氨之浓度。谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下与氨结合成为谷氨酰胺,这是一个耗能反应(消耗ATP),脑中谷氨酰胺合成酶的活性强,其KmNH4+仅为0.39mM。所生成的谷氨酰胺,与谷氨酸不同,可以通过血脑屏障而进入血中,这样,脑组织从血中摄入葡萄糖,通过代谢,还血液以谷氨酰胺,清除了脑中的氨,以免氨的积存危害脑的功能。

脑中谷氨酸代谢与氨的消除

图14-1 脑中谷氨酸代谢与氨的消除

脑中谷氨酸代谢的另一个特点是脱羧生成γ-氨基丁酸(又名γ-氨酪酸GABA),催化此反应的酶是谷氨酸脱羧酶(GAD),它需要磷酸吡哆醛作辅酶。GABA是一种抑制性的神经递质,仅见于中枢神经系统。脑内GABA主要贮于灰质,特别是纹状体、黑质、小脑的齿状核等处。

GABA对中枢神经元有普遍性抑制作用。1963年曾有人提出,GABA能作用于突触前神经末梢,减少兴奋性递质的释放,从而引起抑制。这种效应称为突触前抑制(presynaptic inhibition)。GABA在脊髓中的作用就是以突触前抑制为主。在脑内则GABA主要是引起突触后抑制(postsynaptic inhibition)。睡眠时皮层释放GABA增多,因此有人认为GABA可能与睡眠、觉醒的生理机能有关。

脑中TCA循环和GABA代谢旁路

GAD和GABA-T的作用

图14-2a 脑中TCA循环和GABA代谢旁路图14-2b GAD和GABA-T的作用

在神经元胞体和突触(synapse)的线粒体内含有大量的γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T),它可催化GABA与α酮戊二酸之间的转氨作用,生成琥珀酸半醛(succinic acid semialdehyde)和谷氨酸。这可看作是GABA灭活的一种方式。GABA-T也是需要磷酸吡哆醛作辅酶,但与GAD比较,它同磷酸吡哆醛的亲和力大,所以当体内维生素B6缺乏时,主要影响GAD的活性。例如,使用异烟肼治疗结核病时,由于异烟肼能与维生素B6(吡哆醛)结合成异烟腙(isoniazone),加速维生素B6从尿中排泄,引起脑组织内维生素B6浓度下降,GAD活性亦下降,结果GABA的合成受阻,容易使中枢过度兴奋而发生抽搐等症状。所以长期使用异烟肼时应合并使用维生素B6。此外,临床上对于惊厥、妊娠呕吐的病人,也常使用维生素B6,其道理也是提高脑组织内GAD的活性,使GABA生成增多,中枢抑制相对加强。

GAD与GABA-T的作用最适pH

图14-3 GAD与GABA-T的作用最适pH

GABA经转氨作用后的产物琥珀酸半醛可脱氢生成琥珀酸,后者进入三羧酸循环而被氧化利用。因此,与脑组织中的三羧酸循环相连系,存在着一条GABA代谢旁路(GABa shunt)。

谷氨酸脱羧酶与γ-氨基丁酸转氨酶的协同作用对保持脑中GABA一定浓度有重要意义。两种酶的最适pH不同,GAD的最适pH为6.5,而GABA-T则为pH8.2。(图14-3)由此可见,脑细胞内pH稍有变动就可明显改变这两种酶的活性对比。当酸中毒时,脑中GAD活性增强而GABA-T活性减弱,可致脑中GABA水平上升,呈现中枢抑制;反之,当碱中毒时脑中GABA-T活性增强而GAD活性减弱,脑中GABA水平下降,易于发生痉挛。

尚须指出,谷氨酸对神经中枢有兴奋作用,而其脱羧产物GABA却有抑制作用,所以谷氨酸的代谢与中枢的兴奋和抑制调节有关。此外,通过GABA代谢旁路,也把脑的氧化代谢与兴奋抑制功能联系起来了。

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