二、基因工程药物与疫苗《生物化学与分子生物学》

二、基因工程药物与疫苗

利用基因工程技术生产有应用价值的药物是当今医药发展一个重要的方向,现在世界上已有几千家生物技术公司,其中多数都生产医药或医药研究所需的试剂。利用基因工程技术生产药物有两个不同的途径:一是利用基因工程技术改造传统的制药工业,例如用DNA重组技术改造制药所需要的菌种或创建的菌种,提高抗菌素、维生素、氨基酸产量等;二是用克隆的基因表达生产有用的肽类和蛋白质药物或疫苗,虽然基因诊断和医药研究试剂的基因工程产品已经很多,但目前基因工程药物还只处在发展的早期,至今真正被卫生部门正式批准投放市场的基因工程肽或蛋白类治疗药物现在还不多,但正在开发的基因工程治疗药物却有几百种,且而逐年迅速增加,可见其具有的巨大潜力。基因工程药物不仅用于医药上,还能用于工农业上,促进生产的发展,已经投放市场或近期可望投放市场的基因中程药物可举出以下例子。

1、基因工程疫菌 乙型肝炎是常见的传染病,过去从病人血液中分离乙肝病毒的表面抗原作为疫苗,来源有限,价格昂贵,有潜在交叉感染的危险。现在克隆得病毒编码的HbsAg基因,使其表达获得大量HbsAg用作疫苗。1986年美国正式批准基因工程乙肝疫苗投放市场,我国的科学工作者也克隆得在我国流行常见乙肝病毒亚型的HbsAg基因,研制得适用于我国乙肝基因工程疫苗,并已生产和使用。近期可能投放市场的还有甲型肝炎、巨细胞病毒、流行性出血热、轮状病毒、细菌性腹泻等基因工程疫苗。我军事医学科学院研制的仔畜腹泻基因工程疫苗,使仔畜免遭大肠杆菌腹泻之害,保护率达90%以上,为我国的肉食供应做出了贡献。

2、基因工程肽类药物 由免疫细胞和其它细胞分泌的细胞因子是具有很高活动性的肽类分子,在调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症反应和创伤修复中起重要作用,其中许多很有应用价值,但其生成量极微,难以提取获得,基因工程则可克隆其基因,使之表达获得大量产物供用。传统的肽类激素,血液中的微量活性成分、酶类同样可用基因工程手段获得。表20-3列出一些已上市的正在研制的基因工程多肽药物。

表20-3 基因工程肽类药物

名称作用
各种干扰素(interferon IFN)抗病毒、抗肿、免疫调节
各种细胞介素(interleukins ,IL)免疫调节、促进造血
各种集落刺激因子(colony stimulating factors ,CSF)刺激造血
红细胞生成素(erythropopoetin EPO)促进红细胞生成,治疗贫血
坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)杀伤肿细胞、免疫调节、参与炎症和全身性反应
表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)促进细胞分裂、创伤愈合、胃肠道溃疡防治
神经生长因子(nerve growth factor ,NGF)促进神经纤维再生
骨形态形成蛋白(bone morphogenetic protein ,BMP)骨缺损修复、促进骨折愈合
组织纤溶酶激活剂(tissue-type plasminogen activator ,t-PA)溶解血栓、治疗血栓疾病
血凝因子Ⅷ、Ⅸ治疗血友病
生长激素(rgowth hormone ,GH)治疗侏儒症
胰岛素(insulin)治疗糖尿病
超氧化物歧化酶(superoxide dismutase ,SOD)清除自由基、抗组织损伤、抗衰老

3、基因工程抗体 用传统细胞融合杂交技术制备的单克隆抗多数是鼠源性抗体,用于人体会产生免疫排斥反应,用杂交方法制备人源性抗体又遇到难以克服的困难。用基因工程的方法可以不经过杂交技术而直接获得特定的人的抗体基因克隆。也可以计算机辅助设计,用DNA重组技术将鼠源性抗体基因人源化,然后放入表达载体,表达产生人源化抗体。我国已成功克隆得到多种肿、抗病毒、抗细胞因子、抗细胞受体等不同单克隆的基因,鼠源性抗人肝、抗人黑色素、抗人纤维蛋白抗体基因的人源化工作正在进行,并已成功直接获得人源性抗乙型肝炎病毒抗体基因。不同类型的抗体基因已分别在细菌、昆虫细胞、培养的哺乳细胞和植物中表达。基因工程抗体被称为第三代抗体,其研制虽然刚起步,但已展示出良好的应用前景。

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