三、抑癌基因《生物化学与分子生物学》

三、抑癌基因

基因又称肿抑制基因,它的发现较基因晚,迄今克隆到的抑基因的数目亦较少,这并不意味着客观存在的抑基因就一定比基因少,只是由于技术上的原因,要想分离、鉴定、确认一个抑基因比较困难。

早在六十年代,有人将细胞与同种正常双倍体成纤维细胞融合,所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型。然而,随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明,正常染色体内可能存在某些抑制肿发生的基因,它们的丢失、突变或失去功能,好可使潜在的致因素如激活的基因发挥作用而致

遗传学分析表明,人类的许多肿细胞都有隐性遗传损害,已在染色体上定位的损害见表22-5。

表22-5 人类肿的隐性遗传损害

肿  受损害的染色体
神经母细胞、黑色素、甲状腺嗜铬细胞、MEN21p
1p
小细胞肺、宫颈、肾细胞、肺腺3p
结直肠、家族性息肉5p
膀胱9p
星状细胞、MEN210p
膀胱、乳、横纹肌肉、肝母细胞胚胎、肾母细胞(Wilm's Tumor)肺 11p
MEN111p
视网膜母细胞、成骨肉、小细胞肺、胃、结肠、乳13p
小细胞肺、结肠、乳、成骨肉、星状细胞、肺磷17p
NF117p
结肠18p
听神经、脑膜、NF2、嗜铬细胞22p

基因概念是在研究视网膜母细胞(Retinoblastoms ,RB)的遗传损害时提出来的。RB有家族性和散发性两种类型,其发闰机制不同。前者有先天的隐性遗传损害,其种系基因是有缺陷的,患RB的频率可高达80-90%,且往往是双侧,散发性RB,两次体细胞突变发生在同一个细胞,机率很小,患病也是单侧,Kundson早在1971年就提出RB发病的“两次击中学说”。现代分子遗传学分析手段的发展充分支持这一学说(图22-5)。1986年Draper统计,RB携带者发生第二原发的机率比一般人群要高数百倍。

图22-5

关于抑基因如何起作用所知甚少,总体上总对生长起着控制作用,是一类生长控制基因或负调控基因,若功能丧失则失去负调控,细胞只能接受正调控信号,抑基因产物的功能多种多样,已确定的几中抑基因产物及其功能如表22-6。

表22-6 已确定的几种抑基因

基因染色体定位相关肿基因产物及功能
RB13q14RB、成骨肉、胃、SCLC、乳、结肠p105,控制生长
WT11p13WT、横纹肌肉、肺、膀胱、乳、肝母细胞WT-ZFP,负调控转录因子
NF-117p12神经纤维、嗜铬细胞、雪旺氏细胞、神经纤维肉GAP,拮抗p21rasB
DCC18q21.3结肠P192, 细胞粘附分子
p53817p13星状细胞、胶质母细胞、结肠、乳、成骨肉、SCLC、胃、磷状细胞肺P53 控制生长
erb A17q21ANLLT3受体,含锌指结构的转录因子

(*p53的野生型是抑基因,而其突变型属基因)

上一页:二、细胞癌基因的激活
当前页:三、抑癌基因
下一页:提要